急性感染和疫苗接種后，T細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）和記憶T細(xì)胞（Tmem）分化。
慢性感染和癌癥病人，T細(xì)胞受到抗原持續(xù)刺激，細(xì)胞記憶不能有效地發(fā)育分化，T細(xì)胞變得精疲力竭，稱之為T細(xì)胞耗竭（Tex）。
Tex細(xì)胞在功能上有別于Teff和Tmem，其特點(diǎn)是效應(yīng)功能喪失，抑制性受體(IRS)表達(dá)增高且持續(xù)，表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄譜改變，代謝方式改變。
T細(xì)胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。
細(xì)胞因子產(chǎn)生缺陷，早期：IL-2和TNF產(chǎn)生缺陷。衰竭期：IFN-γ產(chǎn)生缺陷。
可能保留產(chǎn)生趨化因子的能力，包括MIP-1α，MIP-1β，和RANTES等
一般來(lái)說(shuō)，Tex細(xì)胞效應(yīng)功能喪失因疾病而異，與病原體負(fù)荷、病原體復(fù)制模式和位置、抗原表達(dá)以及炎癥環(huán)境等有關(guān)。
Tmem細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵特性：通過(guò)細(xì)胞因子IL-7和IL-15，以不依賴抗原的方式，維持細(xì)胞的功能及穩(wěn)態(tài)自我更新。
在慢性感染過(guò)程中，病毒特異性的Tex細(xì)胞，由于IL-7Rα和IL-2/15Rβ信號(hào)通路的缺陷，無(wú)法通過(guò)IL-7和IL-15介導(dǎo)穩(wěn)態(tài)自我更新。
Tex細(xì)胞增殖是通過(guò)持續(xù)的抗原信號(hào)來(lái)維持的。但Tex細(xì)胞會(huì)失去對(duì)額外增殖信號(hào)的反應(yīng)能力，并且對(duì)未來(lái)的相同抗原刺激沒有反應(yīng)，導(dǎo)致記憶穩(wěn)態(tài)的喪失，也是人類Tex細(xì)胞的一個(gè)特征。
Tex細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵特征是多IRS的增加和持續(xù)表達(dá)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以部分地逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。
近些年，越來(lái)越多的抑制性受體被發(fā)現(xiàn)，見下表：
抑制性受體，在Teff有短暫表達(dá)，以確保在其發(fā)揮完作用后，功能被抑制，維持免疫穩(wěn)態(tài)，避免自身免疫性疾病。
在許多慢性感染和癌癥中，多個(gè)IRS的共同表達(dá)是Tex細(xì)胞的共同特征，因而聯(lián)合靶向是目前治療癌癥的主要臨床治療策略。
Tex細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄圖譜顯示代謝失調(diào)。在體外，PD-1交聯(lián)減弱PI3K、Akt和mTOR信號(hào)，直接影響代謝途徑，包括抑制糖酵解。在體內(nèi)，發(fā)育中的Tex細(xì)胞表現(xiàn)出代謝紊亂，包括抑制細(xì)胞呼吸、降低葡萄糖攝取和線粒體能量失調(diào)。
PD-1阻斷可以恢復(fù)合成代謝，增強(qiáng)葡萄糖攝取，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的增加。
與Teff和TMEM細(xì)胞相比，Tex細(xì)胞現(xiàn)在被認(rèn)為有一個(gè)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄程序?；虮磉_(dá)的變化包括編碼IRS，轉(zhuǎn)錄因子，控制TCR信號(hào)通路、共刺激和細(xì)胞因子信號(hào)以及細(xì)胞代謝。
慢性感染或癌癥的一個(gè)關(guān)鍵特征是T細(xì)胞持續(xù)接觸抗原，高抗原負(fù)載和長(zhǎng)時(shí)間的抗原暴露都會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的T細(xì)胞衰竭。
促進(jìn)T細(xì)胞耗竭的細(xì)胞因子
IL-10
IL-10是一種STAT3誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，常與減弱T細(xì)胞活化有關(guān)。阻斷IL-10可預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。多種免疫細(xì)胞類型，包括樹突?
