回顧2022，盡管資本寒冬席卷創(chuàng)新藥領(lǐng)域，但是新技術(shù)、新療法的發(fā)展并未停下腳步，細(xì)胞療法領(lǐng)域依然蓬勃發(fā)展。其中，CAR-T療法多樣化明顯出現(xiàn)，新靶點(diǎn)和適應(yīng)癥陸續(xù)獲批，改善CAR-T療效的各種新技術(shù)也層出不窮。此外，行業(yè)對(duì)NK細(xì)胞這種通用現(xiàn)貨型藥物平臺(tái)也充滿期待，新成立的細(xì)胞藥物研發(fā)公司大多數(shù)選擇NK細(xì)胞作為平臺(tái)技術(shù)，進(jìn)軍CAR-NK領(lǐng)域。展望2023，醫(yī)藥魔方綜合過(guò)去一年細(xì)胞療法領(lǐng)域交易合作/投融資、重大進(jìn)展、技術(shù)特色等，篩選了10家值得關(guān)注的細(xì)胞療法公司，以供參考。
核心技術(shù)：下一代自體和同種異體CAR-T
2022動(dòng)向：與羅氏達(dá)成超60億美元的合作+ 增發(fā)8050萬(wàn)美元
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公司官網(wǎng)：https://poseida.com/
Poseida Therapeutics是一家總部位于美國(guó)圣地亞哥的臨床階段生物制藥公司，致力于利用專(zhuān)有的基因工程平臺(tái)技術(shù)來(lái)創(chuàng)造具有治愈能力的下一代細(xì)胞和基因療法，并且由自體逐漸轉(zhuǎn)向同種異體CAR-T療法。
該公司的CAR-T細(xì)胞不含有單鏈可變片段（scFv）結(jié)構(gòu)，而是由全人源的Centyrin結(jié)構(gòu)域組成。Centyrin是一種小型、簡(jiǎn)單、高度穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，能以很高的特異性和親和力結(jié)合目標(biāo)抗原，在穩(wěn)定性高的同時(shí)具有低免疫原性。
不同于傳統(tǒng)的病毒載體系統(tǒng)，Poseida專(zhuān)有的piggyBac DNA修飾系統(tǒng)使用非病毒載體將CAR分子基因遞送給T細(xì)胞，可以產(chǎn)生具有高百分比T記憶干細(xì)胞（TSCM細(xì)胞）的CAR-T產(chǎn)物。TSCM細(xì)胞具有自我更新能力和多能性，高TSCM細(xì)胞占比可以使候選藥物更有效、毒性更小、更耐用；非病毒載體制造成本低、生產(chǎn)時(shí)間短、誘變和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)低；同時(shí)，PiggyBac的載貨量可達(dá)慢病毒載體的20倍，可以有效遞送超大片段基因，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。
來(lái)源：Poseida官網(wǎng)
此外，Poseida使用Cas-CLOVER系統(tǒng)敲除CAR-T細(xì)胞中多種T細(xì)胞關(guān)鍵抑制信號(hào)的受體，可以保證CAR-T細(xì)胞的活化狀態(tài)。Cas-CLOVER使用了一種被稱為dCas9的Cas9酶，這種酶無(wú)法切割DNA，只有在與適當(dāng)?shù)囊龑?dǎo)RNA結(jié)合時(shí)才起到DNA 結(jié)合蛋白的作用。該系統(tǒng)能有效的避免TALEN技術(shù)只能用于激活的細(xì)胞的使用限制性和CRISPR/Cas9可能的脫靶突變帶來(lái)的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。
來(lái)源：Poseida官網(wǎng)
綜合來(lái)看，Poseida的在研產(chǎn)品旨在解決其他CAR-T療法的局限性，包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、治療實(shí)體腫瘤的能力和安全性問(wèn)題，其轉(zhuǎn)染、編輯以及遞送平臺(tái)都有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可能帶來(lái)成本更低、生產(chǎn)時(shí)間更短的CAR-T療法，解決當(dāng)下的瓶頸。
該公司的技術(shù)平臺(tái)也得到了大藥企的認(rèn)可：2021年10月，與武田就新型非病毒體內(nèi)基因療法開(kāi)展高達(dá)36億美元的研究合作；2022年8月，Poseida宣布與羅氏達(dá)成總額超60億美元的全球戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，這也是2022年細(xì)胞療法領(lǐng)域金額最高的“License in”交易。羅氏將從Poseida獲得獨(dú)家授權(quán)，對(duì)Poseida產(chǎn)品組合中針對(duì)血液惡性腫瘤的一些同種異體CAR-T項(xiàng)目進(jìn)行開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。在與羅氏合作的消息發(fā)布之后，Poseida的股價(jià)暴漲了85%。
核心技術(shù)：“可控”自體和同種異體CAR-T
2022動(dòng)向：與吉利德旗下Kite達(dá)成潛在總額超40億美元合作 + IPO 1.423億美元 + 增發(fā)1.288億美元
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公司官網(wǎng)：https://www.arcellx.com/
總部位于美國(guó)馬里蘭州的Arcellx致力于開(kāi)發(fā)更安全、更有效、更廣泛的創(chuàng)新免疫療法，以治療癌癥和其它無(wú)法治愈的疾病。
2022年2月8日，公司宣布完成IPO，此次發(fā)行的總收益為1.423億美元。所獲資金將用于推動(dòng)其主打CAR-T療法（CART-ddBCMA）進(jìn)入關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM），以及推動(dòng)其“可控”CAR-T在研療法進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。CART-ddBCMA已獲FDA授予的快速通道資格、先進(jìn)再生醫(yī)學(xué)療法認(rèn)定，和孤兒藥資格。IPO前Arcellx累計(jì)融資超2億美元。
鑒于現(xiàn)有的細(xì)胞治療方案大多使用基于生物的scFv結(jié)合域，往往只對(duì)有限的部分患者有益，還常常導(dǎo)致高毒性，并且在可治療適應(yīng)癥中的適用性狹窄。Arcellx通過(guò)設(shè)計(jì)一類(lèi)新的D-Domain驅(qū)動(dòng)的自體和同種異體CAR-T細(xì)胞來(lái)克服這些限制，包括經(jīng)典的單次輸注CAR-T（稱為ddCARs）和可劑量控制的通用型CAR-T（稱為ARC-SparX）。
D-Domain是一種小型、穩(wěn)定、全合成的接合劑，具有疏水核。當(dāng)用于CAR時(shí)，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)可能實(shí)現(xiàn)更高的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、更高細(xì)胞表面表達(dá)和更低的強(qiáng)直信號(hào)傳導(dǎo)，其設(shè)計(jì)目的是提高靶標(biāo)特異性，同時(shí)增強(qiáng)結(jié)合親和力。D-Domain的獨(dú)特性允許生成專(zhuān)有靶標(biāo)結(jié)合域的多樣庫(kù)，并作為Arcellx專(zhuān)有的ddCAR和ARC-SparX平臺(tái)的基礎(chǔ)。（來(lái)源：Arcellx招股書(shū)和官網(wǎng)）
2022年12月9日，Arcellx公布了CART-ddBCMA在r/r MM中的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，患者ORR達(dá)到100%，38例可評(píng)估患者中27例（71%）達(dá)到CR或sCR，34例（89%）達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）以上的緩解。同一日，吉利德科學(xué)旗下Kite宣布與Arcellx達(dá)成潛在總額超40億美元的研發(fā)合作協(xié)議，將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Arcellx的臨床后期在研療法CART-ddBCMA，用于治療r/r MM患者。
核心技術(shù)：iPSC衍生的CAR-iNK和CAR-iT細(xì)胞療法
2022動(dòng)向：與百時(shí)美施貴寶達(dá)成超30億美元合作+增發(fā)5000萬(wàn)美元
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公司官網(wǎng)：https://www.centurytherapeutics.com/
Century Therapeutics成立于2018年，總部位于美國(guó)費(fèi)城，是一家面向新興的即用型同種異體細(xì)胞療法領(lǐng)域，專(zhuān)注于同種異體、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的CAR-iNK和CAR-iT細(xì)胞療法的創(chuàng)新生物技術(shù)公司。
2019年7月1日，Century走出隱身模式，獲得了來(lái)自拜耳、Versant以及富士膠片株式會(huì)社子公司FCDI高達(dá)2.5億美元的融資，用于推進(jìn)其多項(xiàng)血液腫瘤和惡性實(shí)體瘤研究進(jìn)入臨床階段。2021年3月，Century宣布完成1.6億美元的C輪融資；6月，公司在納斯達(dá)克正式上市，擬募資2.11億美元。2022年1月，Century與百時(shí)美施貴寶（BMS）達(dá)成一項(xiàng)總額超30億美元的研究合作和許可協(xié)議，以聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化iPSC衍生的同種異體細(xì)胞療法，計(jì)劃用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤。
Century在iPSC衍生療法領(lǐng)域的大步向前離不開(kāi)其技術(shù)平臺(tái)的5個(gè)關(guān)鍵要素：
1）高效精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù)：提高基因組精確性與完整性；
2）專(zhuān)有的ALLO-EVASION?技術(shù)：降低患者免疫排斥，有望重復(fù)給藥；
3）CAR與蛋白質(zhì)編輯：針對(duì)腫瘤異質(zhì)性和抗原缺失問(wèn)題；
4）通用型工程化iPSC前體：其無(wú)限自我更新能力的iPSC技術(shù)能夠降低新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的設(shè)計(jì)投入，加速候選產(chǎn)品研發(fā)的迭代；
5）簡(jiǎn)化的制造過(guò)程。
目前，公司正在整合一系列同種異體iNK和iT細(xì)胞治療產(chǎn)品候選產(chǎn)品，涵蓋實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。所有候選產(chǎn)品均采用專(zhuān)有的Allo-Evasion?技術(shù)，以避免宿主排斥反應(yīng)，并可能提高臨床應(yīng)答的持久性。
Century在研管線（來(lái)源：Century官網(wǎng)）
其中主要候選產(chǎn)品CNTY-101為iPSC來(lái)源的通用型CAR-iNK療法，被改造表達(dá)CD19 CAR、可溶性IL-15與EGFR安全開(kāi)關(guān)。具體來(lái)說(shuō)：1）使用Allo-Evasion?技術(shù)刪除β2M以消除HLA-1的表達(dá)，防止自體T細(xì)胞殺傷；加入HLA-E表達(dá)，以結(jié)合NKG2A，防止自體NK細(xì)胞殺傷；2）納入穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子IL-15，增加持久性和功能性；3）安全開(kāi)關(guān)可允許通過(guò)注射西妥昔單抗的ADCC作用抹除表達(dá)EGFR的細(xì)胞，旨在必要時(shí)在體內(nèi)快速清除細(xì)胞。
CNTY-101結(jié)構(gòu)示意圖（來(lái)源：Century）
2022年8月25日， Century宣布美國(guó)FDA已批準(zhǔn)CNTY-101的IND申請(qǐng)，用于復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤的治療。
核心技術(shù)： CAR-γδ T細(xì)胞療法；TCR-γδ T細(xì)胞療法
2022動(dòng)向：與BMS達(dá)成超14億美元合作 + 與 Editas Medicine達(dá)成未披露金額的合作
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公司官網(wǎng)：https://immatics.com/
Immatics成立于2000年，孵化自德國(guó)Tübingen大學(xué)的H.G. Rammensee實(shí)驗(yàn)室，是一家活躍于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)T細(xì)胞重定向癌癥免疫療法的生物技術(shù)公司，專(zhuān)注于免疫治療藥物的發(fā)現(xiàn)。
基于其獨(dú)特的靶點(diǎn)(XPRESIDENT?平臺(tái))和T細(xì)胞受體(XCEPTOR?平臺(tái))發(fā)現(xiàn)能力，Immatics開(kāi)發(fā)了廣泛而多樣的癌癥免疫治療組合，建立了包括ACTengine?(自體)、ACTallo?(異體)、TCER?(雙特異性)方法為基礎(chǔ)的T細(xì)胞療法。
ACTengine?是一種個(gè)性化TCR-T療法，患者自身的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因修飾，以表達(dá)新的專(zhuān)有TCR，然后將修飾的T細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，以與腫瘤特異性結(jié)合。
ACTallo?是γδT細(xì)胞衍生的同種異體“現(xiàn)貨型”細(xì)胞療法。
TCER?是一種工程化“現(xiàn)貨型”生物制劑，旨在結(jié)合患者的循環(huán)T細(xì)胞，并將其帶到癌細(xì)胞附近并加以摧毀。其由一個(gè)直接識(shí)別癌細(xì)胞的TCR和一個(gè)招募及激活患者T細(xì)胞的T細(xì)胞招募域組成。
Immatic在研管線（來(lái)源：Immatic官網(wǎng)）
2022年10月10日，Immatics公布了其TCR-T療法ACTengine? IMA203的積極中期數(shù)據(jù)，在Ib期臨床試驗(yàn)部分，接受治療的5例患者中有4例（80%）獲得確認(rèn)客觀緩解。根據(jù)初步結(jié)果，公司同時(shí)宣布了一項(xiàng)新的公開(kāi)募股，融資1.1億美元。
事實(shí)上，Immatics是TCR-T領(lǐng)域的吸金王，曾受到了各大制藥巨頭青睞。近年來(lái)其與Genmab（5.5億美元）、Amgen（13 億美元）、 Roche（10億美元）、Celgene（15.9億美元）、GSK（10億美元）、BMS（9.2億美元）等多家合作伙伴聯(lián)合開(kāi)發(fā)過(guò)繼細(xì)胞療法和雙特異性抗體。
2022年6月2日，Immatics與BMS共同宣布，雙方擴(kuò)大戰(zhàn)略聯(lián)盟以開(kāi)發(fā)多種同種異體現(xiàn)貨型TCR-T和/或CAR-T項(xiàng)目。本次合作總額超14億美元。同月7日，Immatics又與CRISPR基因編輯技術(shù)奠基人之一張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine共同宣布，兩家公司已達(dá)成戰(zhàn)略研究合作和許可協(xié)議，將γδT 細(xì)胞過(guò)繼細(xì)胞療法和基因編輯相結(jié)合，以開(kāi)發(fā)用于治療癌癥的藥物。
核心技術(shù)：基于 CRISPR 基因編輯的 NK 細(xì)胞療法
2022動(dòng)向：與賽諾菲達(dá)成10.25億美元
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公司官網(wǎng)：https://www.scribetx.com/
Scribe總部位于美國(guó)加利福尼亞州，由CRISPR發(fā)明者以及領(lǐng)先的分子工程師Jennifer Doudna、Benjamin Oakes、Brett Staahl、David Savage共同創(chuàng)立，專(zhuān)注于為基于CRISPR的基因醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)最先進(jìn)平臺(tái)。公司已累計(jì)完成1.2億美元融資。
CRISPR是細(xì)菌和病毒進(jìn)行斗爭(zhēng)產(chǎn)生的免疫武器，可以在細(xì)菌中進(jìn)化為“基因破壞”形式，以抵御病原體。它在細(xì)菌中非常有效，但當(dāng)研究人員試圖將其用于人類(lèi)時(shí)會(huì)遇到各種障礙。例如，對(duì)于體內(nèi)編輯，Cas9的大小使其不適合用于體內(nèi)基因編輯療法遞送的腺相關(guān)病毒（AAV）。
Scribe的X-editing (XE)技術(shù)是一項(xiàng)以創(chuàng)新CasX酶為基礎(chǔ)的系統(tǒng)。2019年，Jennifer Doudna團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表論文，證實(shí)了其于2016年發(fā)現(xiàn)的新型Cas蛋白——CasX可以用于基因組編輯，并揭示了新型基因組編輯工具CRISPR/CasX的潛在機(jī)制，該工具使用獨(dú)特的結(jié)構(gòu)進(jìn)行可編程的雙鏈DNA結(jié)合和切割。CasX最重要的應(yīng)用特點(diǎn)在于其比Cas9、Cas12a都要小得多，只有不到1000個(gè)氨基酸，可被包裹在AAV載體中。CasX不僅小巧，還具有獨(dú)特的可編程編輯方式，具備先前CRISPR-Cas基因組編輯技術(shù)缺乏的優(yōu)勢(shì)。
Scribe目前共有5個(gè)研發(fā)方向，包括：
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ê嗤㈩D舞蹈癥、家族性漸凍癥、脊髓性肌萎縮癥、帕金森病、早發(fā)性家族性阿爾茨海默癥、天使綜合征等）；
眼科疾?。ㄉ匦砸暰W(wǎng)膜炎、視錐-視桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良、先天性黑蒙癥、青光眼、全色盲等）；
多系統(tǒng)、肌肉和代謝疾?。倚岳w維化、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、早衰癥、家族性高膽固醇血癥、苯丙酮尿癥等）；
造血功能障礙疾病（鐮狀細(xì)胞病、重度聯(lián)合免疫缺陷、范可尼貧血、血友病A/B、慢性肉芽腫、血管性血友病）；
細(xì)胞療法（CAR-T、NK、TiL、HSC、iPSC）。
來(lái)源：Scribe Therapeutics官網(wǎng)
近年來(lái)，Scribe已先后與制藥巨頭渤健、賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作。2022年9月27日，賽諾菲宣布與 Scribe達(dá)成超10億美元的合作，開(kāi)發(fā)基于 CRISPR 基因編輯的 NK 細(xì)胞療法來(lái)對(duì)抗癌癥。在此之前（2020年10月），Scribe 曾與渤健達(dá)成超4億美元合作，共同開(kāi)發(fā)基于CRISPR的療法，以解決導(dǎo)致肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的潛在遺傳病因。
核心技術(shù)： 通用型CAR-NK細(xì)胞療法
2022動(dòng)向：增發(fā)2.3億美元+公布了兩款CAR-NK在研產(chǎn)品的積極初步臨床數(shù)據(jù)
魔方評(píng)分：?????
公司官網(wǎng)：https://www.nkartatx.com/
Nkarta Therapeutics成立于2015年，是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)同種異體現(xiàn)貨型NK細(xì)胞療法用于癌癥治療的臨床階段生物制藥公司。2020年7月10日，Nkarta登陸納斯達(dá)克擬募集資金2.52億美元。上市前，該公司累計(jì)完成了1.25億美元融資。
Nkarta公司專(zhuān)有的NK細(xì)胞治療平臺(tái)旨在通過(guò)增強(qiáng)靶向性、大量的擴(kuò)增和延長(zhǎng)這些免疫細(xì)胞的持久性，最大限度地提高NK細(xì)胞的治療效果，從而釋放出強(qiáng)大而持久的抗癌免疫介導(dǎo)攻擊。
為了提高NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，一般會(huì)系統(tǒng)輸注臨床級(jí)的重組IL2或者單鏈IL15細(xì)胞因子，然而，這種方法往往伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且IL2輸注往往同時(shí)導(dǎo)致抑制性免疫細(xì)胞Treg的擴(kuò)增，抑制NK細(xì)胞的活性。因此，NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)多使用IL15。Nkarta公司通過(guò)基因工程的方法，使外周血NK細(xì)胞表達(dá)膜結(jié)合的IL15（mbIL15），提高了NK細(xì)胞的存活、增殖、殺傷能力。
Nkarta公司設(shè)計(jì)的CAR-NK（來(lái)源：Nkarta官網(wǎng)）
2022年4月，Nkarta公布了兩款CAR-NK在研產(chǎn)品：靶向NKG2D的NKX101和靶向CD19的NKX019治療血液瘤的積極初步臨床數(shù)據(jù)。NKX019治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL） 患者，高劑量組6例中5例（83%）獲得了緩解(ORR)，其中3例（50%）獲得了完全緩解(CR)。受此消息影響，該公司股價(jià)上漲140%。2022年12月，該公司又公布NKX019作為單藥治療 r/r NHL 患者的I期 積極研究結(jié)果，較高劑量水平治療組CR達(dá)70%，再振人心。
2022年4月28日，Nkarta宣布完成增發(fā)的2.3億美元融資，并擬將這筆收益用于資助 NKX101和 NKX019的臨床開(kāi)發(fā)、研究階段項(xiàng)目的臨床前研究以及內(nèi)部制造能力的持續(xù)建設(shè)。
核心技術(shù)：邏輯門(mén)控CAR-T
2022動(dòng)向：B輪融資2.2億美元+與BMS、羅氏建立合作
魔方評(píng)分：????
公司官網(wǎng)：https://www.arsenalbio.com/
Arsenal Biosciences成立于2019年，專(zhuān)注于整合基于CRISPR的基因編輯、規(guī)模化高通量靶點(diǎn)識(shí)別、合成生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)，以推進(jìn)免疫細(xì)胞療法的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新范式。該公司正在構(gòu)建行業(yè)中最大型的治療增強(qiáng)整合回路文庫(kù)，利用邏輯門(mén)控改善腫瘤靶向，并且通過(guò)合成生物學(xué)讓CAR-T療法具有行使多種藥物功能的潛力。
2022年9月，Arsenal完成2.2億美元B輪融資，目前累計(jì)融資金額超3億美元。此外，2022年其與跨國(guó)制藥巨頭也達(dá)成了兩項(xiàng)合作：1月，Arsenal宣布擴(kuò)大與BMS的戰(zhàn)略合作，以發(fā)現(xiàn)和推進(jìn)用于治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法；9月，Arsenal與羅氏旗下基因泰克達(dá)成7000萬(wàn)美元合作協(xié)議， 運(yùn)用Arsenal專(zhuān)有科技進(jìn)行高通量篩選與T細(xì)胞工程化，以識(shí)別T細(xì)胞類(lèi)療法成功的關(guān)鍵樞紐，開(kāi)發(fā)未來(lái)實(shí)體瘤療法。
公司聯(lián)合創(chuàng)始人之一，加州大學(xué)舊金山分校的Kole Roybal教授，憑借其開(kāi)發(fā)的全新T細(xì)胞免疫療法成為2018年首屆Sartorius & Science Prize for Regenerative Medicine & Cell Therapy大獎(jiǎng)得主。2021年其在Science Translational Medicine發(fā)表的幾篇論文指出，名為synNotch的調(diào)控系統(tǒng)能夠提高CAR-T細(xì)胞靶向特異性，提高細(xì)胞療法的持久性。
Kole Roybal教授（來(lái)源：Arsenal官網(wǎng)）
值得一提的是，Arsenal也上榜了由生物醫(yī)藥行業(yè)知名媒體網(wǎng)站BioSpace評(píng)選的2021年度新一代（NextGen）生物新銳公司。入選公司皆在近幾年成立，BioSpace通過(guò)對(duì)公司資本助力、合作、研發(fā)管線、成長(zhǎng)潛力以及創(chuàng)新方面進(jìn)行綜合評(píng)估。Arsenal的入選也體現(xiàn)其短短幾年內(nèi)對(duì)業(yè)界產(chǎn)生了重大影響。
核心技術(shù)：基于合成生物學(xué)開(kāi)關(guān)技術(shù)的TCR-T
2022動(dòng)向：1.75億美元的A輪融資 + 與Metagenomi建立合作 + 入圍“Most Promising Biotech Startups of 2022”榜單
魔方評(píng)分：????
公司官網(wǎng)：https://www.affinittx.com/
Affini-T Therapeutics是一家專(zhuān)注于T細(xì)胞免疫療法的初創(chuàng)公司，成立于2021年，總部位于波士頓。公司致力于通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)靶向致癌驅(qū)動(dòng)突變，為難治性實(shí)體瘤患者開(kāi)發(fā)可能改善生活的藥物。公司創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)及科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)陣容豪華，包括Fred Hutchinson癌癥研究中心免疫學(xué)負(fù)責(zé)人、癌癥免疫治療專(zhuān)家Phil Greenberg博士，癌癥免疫療法先驅(qū)、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Jim Allison教授，知名癌癥免疫療法轉(zhuǎn)化科學(xué)家Pam Sharma教授等。
Affini-T的基礎(chǔ)細(xì)胞療法平臺(tái)建立在創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)性工作的基礎(chǔ)上，旨在利用T細(xì)胞受體（TCR）發(fā)現(xiàn)引擎和一套合成生物學(xué)組件，開(kāi)發(fā)靶向KRAS和p53等致癌驅(qū)動(dòng)突變的潛在best-in-class療法。
具體來(lái)說(shuō)，該公司團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)的合成生物學(xué)和基因編輯技術(shù)，開(kāi)創(chuàng)性地設(shè)計(jì)TCR-T細(xì)胞療法以靶向致癌驅(qū)動(dòng)突變。公司的TCR發(fā)現(xiàn)平臺(tái)是一個(gè)強(qiáng)大的引擎，可用于識(shí)別罕見(jiàn)的高親和力TCR，在實(shí)體瘤中釋放免疫應(yīng)答。此外，Affini-T利用專(zhuān)有的合成生物學(xué)開(kāi)關(guān)受體來(lái)重編程免疫細(xì)胞，可顯著改善T細(xì)胞在敵對(duì)腫瘤微環(huán)境中的增殖存活以及持久反應(yīng)的能力。
Affini-T的技術(shù)通過(guò)協(xié)調(diào)CD4/CD8的協(xié)同反應(yīng)，引發(fā)更深入和顯著的抗腫瘤效應(yīng)。（來(lái)源：Affini-T官網(wǎng)）
核心技術(shù)： 基于基因回路技術(shù)的同種異體CAR-NK
2022動(dòng)向：與 DYNS 合并業(yè)務(wù)并上市，預(yù)計(jì)總收益約為 1.565 億美元
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公司官網(wǎng)：https://www.sentibio.com/
Senti Biosciences是一家利用利用合成生物學(xué)設(shè)計(jì)“基因回路”以改善細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品 的初創(chuàng)公司，出道即自帶 “光環(huán)”，由合成生物學(xué)奠基人James J. Collins及其學(xué)生盧冠達(dá)等于2016年聯(lián)合創(chuàng)辦。公司使命是用更智能的藥物來(lái)戰(zhàn)勝?gòu)?fù)雜的疾病，從而改變?nèi)藗兊纳?。在宣布合并上市前，Senti Bio累計(jì)完成了約2億美元的融資。
Senti Bio的基因回路是一種新穎的、專(zhuān)有的DNA組合，使細(xì)胞能夠感知環(huán)境、執(zhí)行邏輯并指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生治療性蛋白質(zhì)，從而提高安全性和療效。該公司相信，其在活細(xì)胞中編程基因回路的方法可以使藥物開(kāi)發(fā)者在幾乎任何細(xì)胞或基因藥物中構(gòu)建最佳功能。公司專(zhuān)有平臺(tái)包括特定的基因回路技術(shù)，如邏輯門(mén)、小分子調(diào)節(jié)器、組合有效載荷和合成啟動(dòng)子，這些技術(shù)有可能賦予細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品更高的療效、精確度和控制能力。
Senti Bio的腫瘤學(xué)管線主要專(zhuān)注于3個(gè)臨床前階段項(xiàng)目：SENTI-202，一種邏輯門(mén)控（OR+NOT）現(xiàn)貨型CAR-NK細(xì)胞療法，旨在靶向和消除急性髓系白血病（AML）細(xì)胞，同時(shí)避免損傷健康骨髓；SENTI-301，一種可調(diào)節(jié)的多臂現(xiàn)貨型CAR-NK細(xì)胞療法，用于治療肝細(xì)胞癌（HCC）；SENTI-401，一種邏輯門(mén)控（NOT）現(xiàn)貨型CAR-NK細(xì)胞療法，旨在靶向和消除結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞，同時(shí)避免損傷其他部位的健康細(xì)胞。此外，該公司還與羅氏子公司Spark Therapeutics 和拜耳子公司 BlueRock Therapeutics合作，將其基因回路技術(shù)應(yīng)用于腫瘤學(xué)以外的領(lǐng)域。
2021年 12 月底，Senti Bio宣布與 DYNS 的SPAC 合并協(xié)議，預(yù)計(jì)合并總收益預(yù)計(jì)將超 2.96 億美元。當(dāng)時(shí)公告指出，雙方的合并交易已獲得 DYNS 和 Senti Bio 董事會(huì)的批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)合并的時(shí)間為 2022 年第二季度。2022年6月，Senti Bio與SPAC 合并上市交易如期完成，預(yù)計(jì)總收益約為 1.565 億美元 。
核心技術(shù)：靶向?qū)嶓w瘤CAR-T
2022動(dòng)向：B輪融資超1.2億美元
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公司官網(wǎng)：https://www.oricell.com/
原啟生物成立于2015年，在2019年底獲得啟明創(chuàng)投近億元的Pre-A輪獨(dú)家投資后，作為生物創(chuàng)新藥研發(fā)資產(chǎn)從原能細(xì)胞集團(tuán)剝離，開(kāi)始以創(chuàng)新型細(xì)胞治療技術(shù)平臺(tái)為核心，聚焦于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。
2022年3月， 原啟生物宣布任命原復(fù)星凱特CTO崔衛(wèi)東博士為首席技術(shù)官，負(fù)責(zé)公司工藝開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)，加速推動(dòng)公司靶向?qū)嶓w瘤的CAR-T產(chǎn)品臨床注冊(cè)及未來(lái)商業(yè)化進(jìn)展。8月，原啟生物宣布完成總金額超過(guò)1.2億美元的B輪融資，資金將主要用于推進(jìn)公司十余條經(jīng)過(guò)充分概念驗(yàn)證（POC）的腫瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品管線的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程，繼續(xù)完善公司自主創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)的建設(shè)，以及未來(lái)商業(yè)化生產(chǎn)基地的規(guī)劃與建設(shè)。
原啟生物CAR-T產(chǎn)品管線（來(lái)源：原啟生物官網(wǎng)）
在產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展方面，公司首個(gè)自主開(kāi)發(fā)靶向GPC3治療晚期肝癌的CAR-T產(chǎn)品（Ori-C101）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的受理。在過(guò)往的臨床研究中，Ori-C101已經(jīng)在GPC3陽(yáng)性晚期肝癌患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。
原啟生物開(kāi)發(fā)的中國(guó)首款GPRC5D CAR-T產(chǎn)品OriCAR-017 用于治療r/r MM，其研究者發(fā)起的I期臨床試驗(yàn)（POLARIS）充分證實(shí)了該產(chǎn)品極大的開(kāi)發(fā)前景。原啟生物以口頭報(bào)告形式分別在2022 ASCO、2022 EHA年會(huì)上公布了截止至2022年4月30日的臨床結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，包括5例既往BCMA CAR-T治療失敗的受試者在內(nèi)的所有受試者，均獲得100%客觀緩解率（ORR）和100%微小殘留病灶（MRD）陰性率，持續(xù)無(wú)進(jìn)展，無(wú)需任何額外抗腫瘤治療以及良好的安全性。目前，原啟生物正加快推進(jìn)其中美兩地的注冊(cè)及臨床開(kāi)發(fā)速度。
核心技術(shù)：下一代自體和同種異體CAR-T
2022動(dòng)向：與羅氏達(dá)成超60億美元的合作+ 增發(fā)8050萬(wàn)美元
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公司官網(wǎng)：https://poseida.com/
2023年第41屆摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議（JPM）正式恢復(fù)線下召開(kāi)。
在第一天的報(bào)告出現(xiàn)了不少細(xì)胞與基因治療的公司，有不少公司都帶來(lái)了自己對(duì)2023年的積極展望，例如手握潛在首款DMD基因療法的Serepta公司、首款治療血友病A的獲批基因療法的BioMarin等；也有目前在監(jiān)管問(wèn)題中掙扎的一些公司：例如遭FDA臨床暫停的Beam、裁員換血的Editas等。
bioSeedin將聚焦于Day 1 中的細(xì)胞與基因療法部分，對(duì)其公開(kāi)的報(bào)告進(jìn)行整理與綜合。
在周一上午的演講中，諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan表示：公司的 2023 年戰(zhàn)略側(cè)重于五個(gè)治療領(lǐng)域：心血管、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、實(shí)體瘤和血液學(xué)。
Narasimhan說(shuō)，該公司計(jì)劃在這些領(lǐng)域取得進(jìn)展的方式之一是通過(guò)其基因治療產(chǎn)品組合，并且表示諾華“內(nèi)部有超過(guò)15個(gè)項(xiàng)目正在繼續(xù)推進(jìn)”。
在免疫學(xué)方面，Narasimhan表示，諾華將使用其T-Charge平臺(tái)將把大部分精力集中在細(xì)胞和基因治療上。
此外，諾華還特別指出了近期即將要公布臨床試驗(yàn)讀數(shù)的關(guān)鍵資產(chǎn)。
中午 12：12，Prime Medicine首席執(zhí)行官Keith Gottesdiener在JPM23會(huì)議上發(fā)表演講。Prime Medicine是劉如謙參與創(chuàng)立的第3家上市公司，專(zhuān)注于使用Prime Editing 技術(shù)進(jìn)行基因編輯。
Keith提到近期基因療法在FDA的屢屢碰壁，表示這些都是“成長(zhǎng)的痛苦”，可能會(huì)在未來(lái)幾年內(nèi)得到解決。與此同時(shí)，他表示Prime公司擁有“強(qiáng)大的現(xiàn)金跑道”，暫時(shí)不擔(dān)心資金問(wèn)題。
Prime 有 18 個(gè)項(xiàng)目正在開(kāi)發(fā)中，不過(guò)都處于非常早期的階段。
Keith表示，2023年，公司將著重尋找BD交易與外部合作的機(jī)會(huì)。
下午 12:51，BioMarin董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官J.J. Bienaimé發(fā)表演講，稱其基因治療產(chǎn)品Roctavian為迄今為止“最強(qiáng)勁的產(chǎn)品”。
Roctavian是一款治療嚴(yán)重血友病A的基因療法，使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因。今年8月24日，歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)此基因療法有條件上市，成為首款用于治療血友病A的基因療法。
近日，BioMarin公司宣布了Roctavian取得3期臨床的積極結(jié)果，該試驗(yàn)的隨訪時(shí)間超過(guò)了3年。這是目前規(guī)模最大，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的血友病基因療法全球3期臨床試驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療3年和4年的患者中，其凝血因子VIII的活性平均值分別為18.8和15.2，中位數(shù)值為8.4和7.4。兩組的平均年出血事件率分別為1.0和0.8，而中位值都為0.0。此外，兩組的年凝血因子平均使用次數(shù)分別為8.4和11.1，中位值也均為0。與基線值相比，在治療的第三年后，患者的平均年出血事件率減少了80%，而凝血因子VIII的使用減少了94%。
Bienaimé表示，他預(yù)計(jì)超過(guò)75%的美國(guó)處方者將在上市后一年內(nèi)采用Roctavian來(lái)治療嚴(yán)重的成人血友病A患者。加上Voxzogo，一種用于增加軟骨發(fā)育不全兒童（5歲及以上）線性生長(zhǎng)的療法，Bienaimé預(yù)測(cè)到十年中期BioMarin的增長(zhǎng)將達(dá)到40億至50億美元。
下午 1：30，Sarepta Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官Doug Ingram發(fā)表報(bào)告。
11月，F(xiàn)DA接受了Sarepta 公司的BLA申請(qǐng)，如果獲得批準(zhǔn)，SRP-9001將成為市場(chǎng)上第一個(gè)針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)的基因療法。FDA已將PDUFA日期定為2023年5月29日。
SRP-9001是通過(guò)AAV將編碼微肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的基因傳遞到肌肉組織，使肌肉細(xì)胞表達(dá)對(duì)應(yīng)的蛋白，從而減緩或阻止肌肉退化。
該療法采用從非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中分離出的AAVrh74病毒載體，此病毒載體優(yōu)點(diǎn)是能夠在肌肉中引起轉(zhuǎn)基因的強(qiáng)力表達(dá)，不會(huì)穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且較少患者體內(nèi)存在針對(duì)這一病毒載體的中和抗體。
Doug Ingram在大會(huì)上公布了相關(guān)數(shù)據(jù)，其中包括臨床前動(dòng)物模型，功能數(shù)據(jù)和生物標(biāo)志物等，大量臨床前和臨床數(shù)據(jù)支持SRP-9001的療效。
下午4：47，Beam Therapeutics公司發(fā)表演講，該公司密切關(guān)注關(guān)注鐮狀細(xì)胞療法的市場(chǎng)。
Beam 公司報(bào)告了公司血液學(xué)，免疫腫瘤學(xué)和遺傳疾病產(chǎn)品組合的進(jìn)展，并提供了預(yù)期即將到來(lái)的里程碑的最新情況。
第三季度財(cái)報(bào)中，Beam Therapeutics表示將停止對(duì)BEAM-102的IND申請(qǐng)進(jìn)程。BEAM-102用于治療鐮狀細(xì)胞病，通過(guò)直接編輯導(dǎo)致病變的血紅蛋白S點(diǎn)突變來(lái)重建正常的人類(lèi)血紅蛋白。
今年7月，F(xiàn)DA暫停了其CAR-T 療法BEAM-201的IND申請(qǐng)，后又得到解除。BEAM-201針對(duì)CD7靶點(diǎn)，是首個(gè)同時(shí)針對(duì)4個(gè)基因展開(kāi)編輯的CAR-T療法。
下基因編輯公司Editas Medicine在JPM宣布了重要戰(zhàn)略更新，包括投資組合重新確定優(yōu)先級(jí)和研發(fā)調(diào)整。該公司由張鋒、劉如謙共同創(chuàng)立，于2016年上市，是全球CRISPR基因編輯領(lǐng)域首家IPO的公司。
Editas表示，將停止對(duì)遺傳性視網(wǎng)膜疾病和臨床前全資擁有的iNK項(xiàng)目的內(nèi)部投資，專(zhuān)注于血紅蛋白病和體內(nèi)基因編輯。公司將資源優(yōu)先分配給EDIT-301，該項(xiàng)目用于治療嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞病和輸血依賴性β地中海貧血。
Editas希望為遺傳性眼病項(xiàng)目EDIT-101和EDIT-103尋找外部合作伙伴，但會(huì)繼續(xù)開(kāi)發(fā)合作研發(fā)的細(xì)胞療法項(xiàng)目。
Editas裁員了20%，預(yù)計(jì)將把公司的現(xiàn)金跑道延長(zhǎng)到2025年。此外，首席科學(xué)官M(fèi)ark S. Shearman博士將從2023年3月31日起離開(kāi)公司。
